序号 |
项目编号 |
项目名称 |
工作日 |
2020版《中国药典》条款来源 |
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CICC-Identi |
种水平鉴定 |
15-20 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制: 菌毒种的检定:生产用菌毒种应进行生物学特性、生化特性、血清学试验和分子遗传特性等的鉴定;细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:生产用菌种的种、属、型分类鉴定,包括形态、生长代谢特性和遗传特性;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:一般应包括培养特性、菌落形态大小、革兰氏等染色方法镜检、生化反应。 人用疫苗总论:3.2细菌性疫苗种子批系统:菌种形态特性、培养特性、增殖能力。 人用重组DNA蛋白制品总论:2.2.3 细胞库的质量控制:应对主细胞库的表型和基因型标记进行鉴定。 人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批:菌落形态、染色镜检、生化特性。 微生态活菌制品总论:3.1.3 种子批的检定:菌种的属、种、型分类鉴定,应依据最新版伯杰氏细菌系统鉴定手册和伯杰氏细菌命名手册的有关规定进行,包括形态、生长代谢特性检查。培养特性及染色镜检:将菌种接种于适宜培养基,置有氧或厌氧环境中培养,观察其生长情况,确定菌种为需氧性细菌或厌氧性细菌;以划线法观察在琼脂平皿上生长的单个菌落的形状、大小、表面、边缘、透明度、色泽等特征;也可观察菌种在不同温度、pH值或不同浓度的氯化钠溶液等条件下的生长特性等。生化反应:按细菌生化反应培养基(通则3605)选择相应的培养基或其他适宜的方法进行,结果应符合原始菌种的特性。可采用16S rRNA序列测定或其他适宜方法进行,应符合该菌种的遗传特性。 生物制品各论菌种检定:平板划线应呈典型集落形态,无其他杂菌生长;染色镜检应为典型形态;生化反应符合菌种反应特性。 9204 微生物鉴定指导原则:本指导原则为药物原料、辅料、制药用水、中间产品、终产品和环境等中检出微生物的鉴定提供指导。包括表型微生物鉴定和基因型微生物鉴定。 |
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CICC-Iso |
分离纯化 |
10 |
9204 微生物鉴定指导原则:待检菌的分离纯化:微生物鉴定的第一步是待检培养物的分离纯化,最常用的分离纯化方法是挑取待检菌在适宜的固体培养基上连续划线分离纯化,以获取待检菌的纯培养物(单个菌落),必要时可进一步进行纯培养,为表型鉴定和随后的鉴定程序提供足够量菌体。 |
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CICC-Spuri |
菌种纯度 |
20 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:培养物纯度;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:培养物纯度。 人用疫苗总论:3.2细菌性疫苗种子批系统:同时应采取相对敏感的方法检测种子的菌株纯度,以保证菌株没有外源因子和杂菌污染;3.4 基因工程疫苗种子批系统:工作细胞库重点检测外源因子污染。 人用重组DNA蛋白制品总论:2.2.3细胞库的质量控制:应对细胞库进行支原体、外源病毒因子等相关微生物污染的检测,并确认细胞基质没有被污染。 人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:应确保不存在其他细菌、真菌和噬菌体的污染。 生物制品各论菌种检定:应为典型形态,无支原体、病毒样颗粒及其他微生物污染。按附录Ⅶ方法做纯菌检查,生长物做涂片镜检,应符合菌种特征,不得有杂菌。 |
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CICC-SEM |
扫描电镜 |
10 |
人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批,电镜检查。 |
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CICC-TEM |
透射电镜 |
10 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:重组工程菌生产用菌种主种子批检定:透射电镜检查。 人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批:电镜检查。 生物制品各论菌种检定:透射电镜检查。 |
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CICC-Phage |
噬菌体检测 |
20 |
人用基因治疗制品总论:应确保不存在其他细菌、真菌和噬菌体的污染。 生物制品各论菌种检定:应为典型形态,无支原体、病毒样颗粒及其他微生物污染。 |
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CICC-BIOM |
生理生化 |
20 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:菌毒种的检定:生产用菌毒种应进行生物学特性、生化特性、血清学试验和分子遗传特性等的鉴定;细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:生产用菌种的种、属、型分类鉴定,包括形态、生长代谢特性和遗传特性;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:一般应包括培养特性、菌落形态大小、革兰氏等染色方法镜检、生化反应。 人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批:生化特性。 微生态活菌制品总论:菌种的属、种型分类鉴定,包括生长代谢特性检查。 生物制品各论菌种检定:平板划线应呈典型集落形态,无其他杂菌生长;染色镜检应为典型形态;生化反应符合菌种反应特性。 9204 微生物鉴定指导原则:初筛试验:常规的微生物鉴定,一般要先进行初筛试验确定待检测菌的基本微生物特征,将待检菌做初步分类,包括形态观察、染色镜检、重要的生化反应。 |
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CICC-Serum |
血清学试验 |
20 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:血清学试验。 9204 微生物鉴定指导原则:表型微生物鉴定:血清学;溯源分析:有些微生物的溯源还需结合表型特征鉴定,如沙门菌属的血清型鉴定。 |
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CICC-MALDI |
MALDI-TOF质谱快速鉴定 |
5 |
9204 微生物鉴定指导原则:表型微生物鉴定:MALDI-TOF质谱法分析微生物蛋白鉴定系统。 |
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CICC-SStab |
遗传稳定性 |
30 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:菌毒种的检定:应对生产用菌毒种已知的主要抗原表位的遗传稳定性进行检测,并证明在规定的使用代次内其遗传性状是稳定的;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:整合基因稳定性试验。 人用疫苗总论:3.4基因工程疫苗种子批系统:应通过传代稳定性分析确定工程细胞的传代限度,种子库检定时应证明表达系统的遗传稳定性、目的基因表达稳定性和生产稳定性等。 人用重组DNA蛋白制品总论:2.2.4 细胞基质的遗传稳定性:应评估细胞基质的稳定性。应基于宿主细胞经长时间培养后表达产物分子的完整性,以及细胞基质表型和基因型特征的综合情况,确定生产用细胞的最高限定代次。 人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:应检测细菌种子批多次传代后的基因型和表型的稳定性。 微生态活菌制品总论:3.1.3 种子批的检定:菌种在适宜培养基中,连续传代30代次后,将第30代培养物做种子批检定,全部检查结果应与原始菌种的特性一致。 |
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CICC-PStab |
生产稳定性 |
30 |
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CICC-GStab |
基因稳定性 |
30 |
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CICC-BSus |
细菌药敏(琼脂扩散法/MIC法/Etest) |
15 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:活菌制剂还应进行抗生素敏感性测定;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:对抗生素的抗性。 人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批:抗生素抗性检查。对于减毒细菌载体,应检测其对抗生素的敏感性。 微生态活菌制品总论:3.1.3 种子批的检定:抗生素敏感性试验采用琼脂扩散纸片法或其他适宜方法,应符合该菌种特性。 生物制品各论菌种检定:对抗生素的抗性应与原始菌种相符。 |
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CICC-YSus |
酵母药敏(MIC法/Etest) |
15 |
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CICC-FSus |
小型丝状真菌药敏(MIC法) |
15 |
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CICC-Virulence |
菌种毒力 |
40 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:毒力试验。 人用疫苗总论:3.2细菌性疫苗种子批系统:毒力试验。 微生态活菌制品总论:3.1.3 种子批的检定:毒性试验是通过动物试验检查菌种是否存在不安全因素,以保证人体使用安全。 生物制品各论菌种检定:毒力试验。 |
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CICC-CW |
细胞壁化学组分(DAP/糖) |
8 |
9204 微生物鉴定指导原则:表型微生物鉴定:全细胞组分。 |
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CICC-MIDI |
脂肪酸 |
15 |
9204 微生物鉴定指导原则:气相色谱法分析微生物的脂肪酸特征。 |
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CICC-MetaC |
代谢产物含量 |
10 |
微生态活菌制品总论:3.1.3 种子批的检定:细菌代谢产物——脂肪酸测定按照气相色谱法或其他适宜方法进行,应符合该菌种的特性。 |
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CICC-Count |
活菌数测定 |
15 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:活菌数测定。 1105 非无菌产品微生物限度检查:微生物计数法。 微生态活菌制品总论:附录2:活菌数测定。 |
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CICC-Ccount |
杂菌检查 |
15 |
微生态活菌制品总论:附录3:杂菌检查法。 |
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CICC-Toxin |
真菌毒素测定 |
20 |
9305 中药中真菌毒素测定指导原则:曲霉属、镰刀菌属和青霉属包括了绝大多数的产毒真菌,与曲霉属相关的真菌毒素主要包括黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A等;与镰刀菌属相关的真菌毒素主要包括玉米赤霉烯酮、T-2毒素、呕吐毒素(脱氧雪腐镰刀菌烯醇)和伏马毒素等;与青霉属相关的真菌毒素主要包括展青霉素和桔青霉素等。目前真菌毒素的检测方法有薄层色谱法、酶联免疫测定法、胶体金免疫层析法、高效液相色谱法和液相色谱质谱联用法。(2351 真菌毒素测定法) |
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CICC-DValue |
生物指示剂耐受性检查 |
30 |
9208 生物指示剂耐受性检查法指导原则:总芽孢计数,D值测定。 |
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CICC-BSeq |
16S rDNA |
3/7 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:菌毒种的检定:生产用菌毒种应进行生物学特性、生化特性、血清学试验和分子遗传特性等的鉴定;细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:生产用菌种的种、属、型分类鉴定,包括形态、生长代谢特性和遗传特性,16S rDNA序列测定。 微生态活菌制品总论:3.1.3 种子批的检定:可采用16S rRNA序列测定或其他适宜方法进行,应符合该菌种的遗传特性。 人用疫苗总论:3.2细菌性疫苗种子批系统:分子遗传标识。 9204 微生物鉴定指导原则:基因型微生物鉴定:16S 核糖体(16S ribosomal RNA)核酸测序;26S rRNA基因序列;内转录间隔区(internal transcribed spacer, ITS)核酸测序;18S 核糖体(18S ribosomal RNA)核酸测序。(1001聚合酶链式反应(PCR)法,1021 细菌DNA特征序列鉴定方法) 9108 DNA测序技术指导原则 9109 标准核酸序列建立指导原则 |
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CICC-YSeq |
26S rDNA D1/D2区 |
3/7 |
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CICC-FSeq1 |
5.8S rDNA ITS区 |
5/10 |
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CICC-FSeq2 |
18S rDNA |
5/10 |
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CICC-GeneS |
目的基因核苷酸序列 |
10 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:重组工程菌生产用菌种主种子批检定:目的基因序列测定;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:外源基因与宿主基因的检定。 人用疫苗总论:3.4基因工程疫苗种子批系统:应证明遗传稳定性、目的基因表达稳定性和生产稳定性等。 人用重组DNA蛋白制品总论:2.2.3 细胞库的质量控制:核苷酸序列应与表达载体一致,并与所预期的表达蛋白质的序列吻合。 人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批:对于基因修饰的细菌,其基因组的重要区域(如引入的治疗和调控元件,以及被人为改造的任何区域及其侧翼至少0.5kb内的区域)的序列应与理论预期相符。 生物制品各论菌种检定:目的基因核苷酸序列应与批准的序列相符。 9108 DNA测序技术指导原则 |
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CICC-WGS |
全基因组测序 |
60 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:菌毒种的检定:建立生产用菌毒种种子批全基因序列的背景资料,生产用菌毒种主种子批应进行全基因序列测定;细菌性疫苗生产用菌种主种子批检定:全基因序列测定;重组工程菌生产用菌种主种子批检定:全基因序列测定,外源基因与宿主基因的检定,外源基因整合于宿主染色体的检定。 人用重组DNA蛋白制品总论:2.2.3细胞库的质量控制:应采用分子生物学或其他适合的技术对表达载体基因插入或缺失、整合位点数量等情况进行分析。 人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:对于经基因改造的质粒不大于50kb,应进行全序列测定。2.3.4 质粒DNA, 基于风险分析和产品特性对每批质粒进行检测,包括质粒鉴别、基因组完整性。 9204 微生物鉴定指导原则:基因型微生物鉴定:全基因组核酸测序;溯源分析:全基因组核酸测序可以得到菌株核酸水平的全部遗传信息,结果更加客观准确,是溯源分析技术的发展趋势。 |
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CICC-PFGE |
脉冲场凝胶电泳 |
25 |
9204 微生物鉴定指导原则:基因型微生物鉴定:多位点序列分型、核糖体分型分析;溯源分析:污染调查应以基因型特征鉴定为主,表型特征鉴定为辅。细菌16S rDNA基因核酸序列、ITS核酸序列、限制性核酸内切酶进行酶解的Southern杂交、脉冲场凝胶电泳。 |
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CICC-RiboTyp |
Ribotyping核糖体分型 |
15 |
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CICC-MLST |
MLST分型 |
20 |
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CICC-RAPD |
RAPD |
15 |
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CICC-RepP |
Rep-PCR |
15 |
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CICC-EricP |
Eric-PCR |
15 |
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CICC-BoxP |
Box-PCR |
15 |
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CICC-ARDRATyp |
ARDRA 酶切 |
10 |
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CICC-Pc |
质粒检查 |
15 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:重组工程菌生产用菌种主种子批检定:质粒的酶切图谱。 人用基因治疗制品总论:2.3.3 细菌种子批:质粒限制性内切酶酶切图谱分析。2.3.4 质粒DNA, 基于风险分析和产品特性对每批质粒进行检测,包括质粒鉴别。 生物制品各论菌种检定:质粒的酶切图谱应与原始重组质粒相符。 |
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CICC-Ppuri |
质粒纯度 |
10 |
人用基因治疗制品总论: 2.3.4 质粒DNA:基于风险分析和产品特性对每批质粒进行检测,包括质粒纯度。 |
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CICC-Pquanti |
质粒拷贝数 |
15 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:重组工程菌生产用菌种主种子批检定:外源基因拷贝数检定。 人用重组DNA蛋白制品总论:2.2.3细胞库的质量控制:应采用分子生物学或其他适合的技术对表达载体基因拷贝数情况进行分析。 人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:对于转导质粒的细菌种子批,应检测质粒拷贝数。 生物制品各论菌种检定:质粒拷贝数。 |
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CICC-Pratio |
有/无质粒细菌的比例 |
20 |
人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:对于转导质粒的细菌种子批,应检测有/无质粒细菌的比例。 |
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CICC-Ppro |
质粒产率 |
20 |
人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:对于生产质粒用途的细菌种子批,应检查质粒产率;2.3.4 质粒DNA, 基于风险分析和产品特性对每批质粒进行检测,包括质粒含量。 |
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CICC-PLrate |
质粒丢失率 |
20 |
生物制品各论菌种检定:质粒丢失率。如:人胰岛素,2.2.3.2如系大肠杆菌表达,发酵液应定期进行质粒丢失率检查。(3406 质粒丢失率检查法) |
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CICC-DDH |
DNA-DNA杂交 |
15 |
9204 微生物鉴定指导原则:基因型微生物鉴定:DNA-DNA杂交 |
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CICC-GC |
(G+C)mol%(Tm值法/ HPLC法) |
15 |
微生态活菌制品总论:遗传特性分析可采用细菌DNA的G+C mol%的含量测定或其他适宜方法进行,应符合该菌种的遗传特性。 9204 微生物鉴定指导原则:基因型微生物鉴定:DNA碱基比例(如G+C)。 |
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CICC-TPIdenti |
目的产物的鉴别 |
20 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:重组工程菌生产用菌种主种子批检定:目的产物的鉴别。 |
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CICC-TPExpre |
目的产物表达量 |
20 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:重组工程菌生产用菌种主种子批检定:目的产物表达量。 |
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CICC-GeneEF |
基因表达水平和功能活性 |
20 |
人用基因治疗制品总论:2.3.3细菌种子批:对于引入的治疗基因,应检测其表达水平和功能活性。 |
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CICC-Generesi |
外源性DNA残留 |
15 |
人用基因治疗制品总论: 2.3.4 质粒DNA: 基于风险分析和产品特性对每批质粒的质粒进行检测,包括宿主细胞DNA残留量。 生物制品各论菌种检定:外源性DNA残留。(3407 外源性DNA残留量测定法) |
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CICC-Proresi |
蛋白质残留 |
15 |
生物制品各论菌种检定:蛋白质残留。(3412 大肠埃希氏菌菌体蛋白质残留量测定法, 3412 假单胞菌菌体蛋白质残留量测定法,3414 酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法 ) |
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CICC-StrainS |
种子批系统建立 |
15 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:生物制品生产用菌毒种应采用种子批系统。菌毒种经检定后,应根据其特性,选用冻干、液氮、≤-60℃或适当的方法及时保存。 |
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CICC-StrainP |
菌种专属保藏 |
15 |
生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制:菌毒种经检定后,应根据其特性,选用冻干、液氮、≤-60℃或适当的方法及时保存。保存的菌毒种传代、冻干、液氮、≤-60℃冻存均应填写专用记录。 |
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CICC-SIC |
密封完整性验证 |
20 |
药品GMP指南:微生物侵入法。 |